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　　通過30多年的不懈努力，中國制藥裝備行業(yè)已發(fā)展成為具有一定規(guī)模的行業(yè)，特別是前幾年的大規(guī)模GMP改造，使我國制藥裝備的整體水平有了快速發(fā)展，國內部分制藥裝備產品的技術水平已接近或超過*水平?？梢哉f，我國制藥裝備的仿制時代即逝，迎來創(chuàng)新研發(fā)時代。然而，趕超*水平還任重道遠，必須加快研究和探索中國制藥裝備現(xiàn)存的難題，只有在探索這些難題進程中，才能有的放矢去研究新產品新技術。本文將對制藥裝備研制中目前尚存在的若干難題作一些探討，這些難題有的屬國內未解決的，有的甚至在上亦未能解決，提出這些難題是試圖對行業(yè)的發(fā)展作一些前瞻性探索。
　　
　　難題之一：無菌生產區(qū)域設備的少人化、隔離化或無人化操作
　　
　　*，藥品生產所要控制的是塵埃之類的不溶性微粒和微生物2個部分。其中，不溶性微粒污染的控制是無菌生產中zui難控制的一項指標，而不溶性微粒的來源于生產過程中的4個方面，即公用設施系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)以及設備或用具系統(tǒng)。為了確保不溶性微粒污染的控制指標就必須嚴格控制各個環(huán)節(jié)，其中操作系統(tǒng)涉及到人的因素[1]。文獻[2]認為：一般潔凈室在通常情況下，室內zui大的污染源仍然是人。往往更關注人體的發(fā)菌量，室內空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此，人是灰塵量和細菌散發(fā)量的主要因素，故應嚴格控制進入潔凈室人員的數(shù)量。在歐洲GMP修訂的附錄內仍然認為“限制生產區(qū)域人員干擾的隔離技術的采用可以有效地減少無菌藥品生產的細菌污染風險[3]。”此外，在考慮潔凈區(qū)域污染的同時，還要考慮到：
　　
　　潔凈室的新風量又需保證每人40m3/h，多幾個人進入的話，其空調系統(tǒng)設置就會變大，動力將會浪費；
　　
　　目前國內潔凈系統(tǒng)驗證還局限在靜態(tài)過程，與cGMP要求動態(tài)過程還有距離，動態(tài)過程的主要影響因素是人員的動態(tài)。
　　
　　由此可見，無菌生產潔凈區(qū)域的關鍵是人，其極需設備趨于少人化、隔離化或無人化的發(fā)展。要真正實現(xiàn)這“三化”，在國內外均屬難題，有些國外設備只是增設了隔離化設施而己，而國內設備幾乎還沒有實質性地考慮到此點。筆者帶著這“三化”的概念，對無菌制劑和無菌原料二類生產設備作些分析：
　　
　?。?）涉及到無菌制劑的有粉針（或凍干粉針）、大小容量注射劑、抗生素瓶水針等，從這些劑型的無菌生產區(qū)域設備來看，所需的操作人員繁多，主要從事于裝量抽查與調整、物料的運輸和設備的操作等，造成每次進入無菌室的人員甚多。
　　
　　例如，粉針生產中的分裝工段，涉及到無菌粉的運輸與料斗的操作人員、膠塞的運輸與震蕩斗的操作人員、設備操作工（操作與裝量調整）以及裝量抽檢人員；又如，凍干粉針中的灌裝半加塞工段，也涉及到無菌液輸送的操作人員、膠塞的運輸與倒入震蕩斗操作人員、設備操作工（操作與裝量調整）、裝量抽檢人員、半加塞后西林瓶裝盤和搬運至凍干機的人員、凍干后把全壓塞西林瓶移至軋蓋工段人員等?？梢?，無菌區(qū)域人員之多，其動作引起灰塵會帶來不溶性微粒污染的加劇，其走動所形成潔凈區(qū)域壓差相對較大波動也會增加污染。雖然，這幾年聯(lián)動線的問世解決了西林瓶進出無菌區(qū)域的問題，但是膠塞進入此區(qū)域還需人工操作，灌液半加塞后西林瓶裝盤也需人工操作。至于半加塞后西林瓶裝盤和搬運至凍干機（帶小門）的裝置在國外已有，但國內還處于研發(fā)階段，尚未能真正地配套應用。
　　
　　由此可見，無菌制劑設備的難題為無人化或少人化的操作。表現(xiàn)為三個方面：一是設備高自動化的控制與調整；二是高自動化質量檢測與自動剔除；三是藥物原料和藥包材的全自動化進出。
　　
　?。?）對無菌原料藥設備而言，雖然國內外曾以“三合一”設備來一體完成3道工序的操作，其只適用于合成原料藥制備的大部分生產，可算是無菌原料設備的進步。而面對當前無菌原料藥車間的現(xiàn)狀，無菌原料藥生產的繁雜多變性決定了其設備的非連續(xù)化、非標準化與非全自動化，也將決定其依然存在著因多次轉序而引發(fā)的交叉污染機率、不能全封閉而引起的粉塵污染以及相連接裝置不能可靠完成CIP/SIP等一系列問題。
　　
　　例如，結晶后產品不能*與后道工序有機、干燥后的藥粉仍需人工轉遞進入粉碎或包裝等工序，所形成原料藥生產設備總體水平仍維持在低效與難以可靠控制的局面。雖然國外有全密閉模塊式設計方案，但其是建立在多跨層式的建筑基礎上，很難適應于當前我國低層廠的建筑格局。同樣，國內有少數(shù)的制造商也設法研制了由管路連接的原料藥連續(xù)生產裝置，但對粉塵、層析與清洗滅菌等問題還未能可靠解決，因而沒能得到廣泛地應用?？梢哉f，原料藥生產是無菌制劑的源頭環(huán)節(jié)，若此環(huán)節(jié)生產不能達到、可靠質保與產品均一性的話，其將嚴重阻礙無菌原料藥的發(fā)展?？v觀國內外相關設備可知，國外全密閉模塊式設計方案無疑是日后新上項目的明智的選擇，但人們還得去尋覓適合國情的良策。
　　
　　因此，無菌原料藥生產設備的難題：一是“精、烘、包”全過程均能在相應密閉狀態(tài)下生產（包括無菌狀態(tài)生產全過程的輸送與傳遞）；二是能達到智能化控制和少人化生產。
　　
　　筆者認為：國內制造商應先從少人化和隔離化入手，進而再向無人化方向努力。少人化就是盡可能把手工轉序過程改為機械自動化過程，把操作人員控制到zui少；隔離化就是設備能依靠屏障類隔離系統(tǒng)在二個不同潔凈等級環(huán)境之間提供*的隔離（如通過隔離密閉操作小孔技術），其也是少人化或無人化的具體表現(xiàn)，這將對環(huán)境控制和生產管理產生巨大影響，并使得無菌藥品的操作人員的減少成為可能[4]。
　　
　　難題之二：藥品生產過程中裝量自動調整與自動檢測
　　
　　在眾多藥品制劑生產中，生產質量控制和驗證的重要環(huán)節(jié)就是裝量的控制，也是滿足《中國藥典》要求的重要內容之一，如粉針劑的裝量要求：平均裝量0.5g以上，裝量差異限度為±5%。就目前世界制劑生產設備對裝量自動控制的總體水平來看，除*的高速壓片機具有自動調節(jié)片重功能外，其余的制劑設備均未能實現(xiàn)可靠的自動調節(jié)裝量。以抗生素瓶分裝機、抗生素瓶半加塞（全加塞）灌封機、安瓿灌裝機、大輸液灌裝機等設備較為典型。
　　
　　雖然，國外前幾年抗生素瓶分裝機帶有裝量的檢測與調節(jié)功能，但同時卻反映出隨線檢測的速度慢、檢測故障頻繁和價格昂貴等問題。國外在前幾年也研發(fā)了安瓿灌裝機的隨機自動抽檢功能，但基于當時技術因素，此功能也存在自動抽檢速度慢與易造成檢測故障的遺憾，可以說，此功能是此類產品的一項技術進步，但只能限于自動抽檢與自動剔除，而不能自動調節(jié)裝量?；仡^再來看目前國內無菌制劑設備，其相應設備幾乎皆不帶裝量檢測與自動調節(jié)的功能，仍維持在手工檢測與調節(jié)的水平，這就有待人們去探索和研發(fā)。就上述提及的無菌生產區(qū)域少人化、隔離化或無人化操作設備的難題而言，解決基礎之一就是要*解決藥品生產過程中裝量自動調整與自動檢測的難題，其中包括要解決在高速作業(yè)的情況下進行可靠的檢測與自動裝量的調整。
　　
　　同樣，全自動膠囊充填機初次生產或換品種調整時，由于物料造粒后的松密度等參數(shù)不一而存在裝量差異，常需人工調整各站沖桿的高度，且“邊調邊抽檢”，基于全自動膠囊充填機開車速度較快，往往造成藥物和膠囊浪費量較大，現(xiàn)與國內設備均存在此難點。筆者也同業(yè)內人士作過一些探討，而今上海恒誼公司研制的膠囊充填檢測儀可實現(xiàn)對膠囊裝量的自動檢測裝置，發(fā)現(xiàn)裝量不合格就予以剔除，這是國人攻克此類難點的前鋒。但是仍然是自動檢測，而沒有實現(xiàn)“邊檢測邊調整”，或許全自動膠囊充填機快速智能化的裝量檢測與調整技術難度較大，其不能像壓片機靠沖桿壓力傳遞來調整裝量，但是隨膠囊裝量自動檢測技術的不斷進步，相信不久就會有帶智能化的裝量檢測與調整的膠囊充填機問世。
　　
　　制劑類設備中涉及到裝量檢測與調整功能難題的實例舉不勝舉，其裝量調整和自動檢測是二個連鎖的功能，不能只設置或解決一個而放棄另一個，這也是攻克此功能的難點，也只有具有此類裝量檢測與調整雙重控制的功能才會地體現(xiàn)cGMP要求的內含，特別是cGMP推崇的可追溯性，如某批號所設定和執(zhí)行的裝量參數(shù)是怎樣調整和怎樣確立的？這就也給智能化裝量檢測與調整提出了新的課題。


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