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電霧式檢測(cè)器—吐溫定性定量的得力工具

聚山梨醇酯（Polysorbates，商品名吐溫），作為一類(lèi)非離子表面活性劑，具有優(yōu)異的乳化、增溶和分散性能。近年來(lái)，隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的迅猛發(fā)展，特別是在單克隆抗體、疫苗和重組蛋白藥物等制劑的快速增長(zhǎng)，吐溫作為關(guān)鍵輔料廣泛應(yīng)用于各種藥物制劑的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)中。

然而，吐溫的分析檢測(cè)面臨顯著挑戰(zhàn)。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)缺乏發(fā)色團(tuán)，難以通過(guò)傳統(tǒng)的紫外檢測(cè)器（UV）實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確測(cè)定。此外，吐溫作為混合物，含有游離脂肪酸、聚乙二醇或氧化降解產(chǎn)物等雜質(zhì)，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集、免疫原性增強(qiáng)甚至藥物失效，直接威脅患者安全。因此迫切需要高效、靈敏的分析方法來(lái)監(jiān)控吐溫的質(zhì)量，以滿(mǎn)足監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如FDA、EMA）和藥典日益嚴(yán)格的要求。

賽默飛電霧式檢測(cè)器（Charged Aerosol Detector, CAD）作為一款創(chuàng)新性的通用型檢測(cè)器，可對(duì)吐溫中的酯、酸和雜質(zhì)等非揮發(fā)性或半揮發(fā)性物質(zhì)提供高靈敏的響應(yīng)。

在此背景下，2025年2月，賽默飛（Thermo Fisher Scientific）的應(yīng)用團(tuán)隊(duì)和研發(fā)團(tuán)隊(duì)在色譜與分離科學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)期刊《Journal of Chromatography A》上發(fā)表了題為“A review of polysorbate quantification and its degradation analysis by liquid chromatography coupled with charged aerosol detection”的綜述文章[1]。作為學(xué)術(shù)界公認(rèn)的高影響力期刊（最新影響因子約為3.8），《Journal of Chromatography A》為該領(lǐng)域的前沿研究提供了重要平臺(tái)。這篇綜述的發(fā)表恰逢其時(shí)，回應(yīng)了醫(yī)藥行業(yè)對(duì)吐溫分析技術(shù)升級(jí)的迫切需求。

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吐溫定量

由于吐溫缺乏發(fā)色團(tuán)，使用紫外（UV）檢測(cè)器檢測(cè)吐溫較為困難，CAD提供高靈敏度、非揮發(fā)性物質(zhì)的均一響應(yīng)和寬線(xiàn)性范圍，使其成為定量分析多種輔料的便捷有效方法，在吐溫檢測(cè)和定量分析中將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

● 合適的梯度洗脫程序可以將吐溫組分洗脫為單一峰，在提高方法靈敏度的同時(shí)，有助于配方開(kāi)發(fā)、兼容性驗(yàn)證、穩(wěn)定性測(cè)試和質(zhì)量控制

● 與UV和ELSD檢測(cè)器相比，CAD提供了更低的檢測(cè)限（LOD）和定量限（LOQ），同時(shí)避免了HPLC-UV和HPLC-FMA等方法需要衍生化以提供可檢測(cè)信號(hào)，可能引入人為錯(cuò)誤并且耗時(shí)等缺點(diǎn)

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吐溫成分剖析

工業(yè)生產(chǎn)的吐溫成分復(fù)雜，因此剖析吐溫組成對(duì)分析產(chǎn)品穩(wěn)定性、研究降解機(jī)制和解釋不溶性顆粒形成的原因等至關(guān)重要。

● 中心切割-二維液相色譜技術(shù): 對(duì)于含有蛋白質(zhì)和輔料的復(fù)雜基質(zhì)樣品，2DLC-CAD-MS方案可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)在線(xiàn)樣品凈化、蛋白質(zhì)去除和 吐溫分離與解析

● 反梯度補(bǔ)償技術(shù):利用Vanquish Duo-CAD系統(tǒng)，結(jié)合反梯度補(bǔ)償功能，可以消除流動(dòng)相組成對(duì)響應(yīng)的影響，提高響應(yīng)一致性和定量分析精度

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吐溫降解研究

吐溫在藥物配方中的降解會(huì)導(dǎo)致關(guān)鍵功能特性的變化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的劣化和不穩(wěn)定。因此，了解吐溫降解的原因?qū)τ跍p少蛋白質(zhì)配方中注射試劑的安全風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

● 蛋白質(zhì)、緩沖液等引起的降解：HPLC-CAD/MS作為一種強(qiáng)大的分析方法，用于深入探索吐溫降解及其機(jī)制

● 降解研究對(duì)吐溫存儲(chǔ)條件的指導(dǎo)作用：針對(duì)吐溫活性官能團(tuán)引起的降解，可針對(duì)性的采取避光、低溫、調(diào)節(jié)pH，酶抑制和氧化預(yù)防等手段避免吐溫降解

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總結(jié)與展望

文章系統(tǒng)總結(jié)了高效液相色譜結(jié)合電霧式檢測(cè)器（HPLC-CAD）在吐溫定性與定量分析中的廣泛應(yīng)用與最新進(jìn)展，重點(diǎn)聚焦于吐溫的組成分析、降解原因研究及其反應(yīng)機(jī)理的探討。研究不僅展示了CAD在檢測(cè)吐溫及其非揮發(fā)性降解產(chǎn)物（如酯類(lèi)、酸類(lèi)）時(shí)的高靈敏度和通用性，還深入剖析了降解路徑（如過(guò)氧化物生成和酯鍵斷裂），為吐溫生產(chǎn)中的質(zhì)量控制提供了科學(xué)依據(jù)。這一工作旨在推動(dòng)吐溫分析技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，助力開(kāi)發(fā)更穩(wěn)定、安全的蛋白質(zhì)制劑，應(yīng)對(duì)生物醫(yī)藥領(lǐng)域日益增長(zhǎng)的質(zhì)量挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] L. Shi, G. Shen, R. Chai, P.H. Gamache, Y. Jin,  A review of polysorbate quantification and its degradation analysis by liquid chromatography coupled with charged aerosol detection, Journal of Chromatography A, 1742 (2025) 465651. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2024.465651

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