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核酸類藥物的發(fā)展概況及臨床應(yīng)用-核酸類藥物發(fā)酵技術(shù)

預(yù)備知識核酸類藥物的概述

核酸類藥物是指具有藥用價值的核酸、核苷酸、核苷或者堿基，是類藥物的統(tǒng)稱。

除了天然存在的核酸、核苷酸、核苷、堿基以外，它們的類似物、衍生物或這些類似物、衍生物的案合物制成的藥物也屬于核酸類藥物。

、發(fā)展概況

核酸的研究至今已有100多年的歷史，但是核酸類物質(zhì)發(fā)酵生產(chǎn)的研究則始于20世紀(jì)60年代初。呈味核苷酸如5-酸和5-鳥苷酸為特鮮味精、特鮮醬油的原料，在園際市場上有廣泛的銷路；在農(nóng)業(yè)上，用核酸類物質(zhì)進(jìn)行沒種、葩根、噴霧等，可以提高農(nóng)作物產(chǎn)量；另外，、腺苷酸、ATP、輔酶I、以及其他核酸衍生物，在治療心血管疾病、腫瘤等方面有特殊療效，已成為重要的臨床治療藥物，2005年版《藥典》收載的核酸與核苷類原料藥17種（表5-8），制劑40種，在疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。

表582005年版《藥典》收載的核酸與核苷類原料藥品種|生產(chǎn)方法主要用途

|提政法、光合磷酸化法、氧化磷酸化法和發(fā)酵達(dá)改善細(xì)胞代謝改善細(xì)胞代謝

抗病毒

鹽酸阿鞭腦苷化學(xué)合成法、酶促合成法抗腫瓣

隨著分子生物學(xué)和遺傳工程的發(fā)展，基因治療應(yīng)運而生，并得到廣泛的肯定，其中包括反義核酸技術(shù)，簡稱反義技術(shù)，利用這技術(shù)研制的藥物稱為反義藥物。根據(jù)核酸雜交原理，反義藥物能與特定基因的雜交，在基因水平上干擾致病蛋白的產(chǎn)生過程及干擾遺傳信息從核酸向蛋白質(zhì)的傳遞。蛋白質(zhì)在人體代謝中扮演著非常重要的角色，幾乎所有的人類疾病都是由蛋白質(zhì)的異常引起的，無論是宿主疾病（病毒等）還是感染疾?。ǜ窝椎龋?。

傳統(tǒng)藥物主要是直接作用于致病蛋白質(zhì)本身，而反義藥物則作用于產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因，因此可廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療。

反義核酸作為藥物與常規(guī)藥物相比，有兩個顯著優(yōu)點：是有關(guān)疾病的靶基因序列是已知的，因此設(shè)計特異性的反義核酸比較容易；二是反義察核苷酸與靶基因能通過堿基配對原理發(fā)生特異和有效的結(jié)合從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。其缺點是天然的寡核苷酸難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而旦進(jìn)人又易被細(xì)胞內(nèi)的核酸酶水解，很難直接用于治療。福米韋生（fomivirsen）是批準(zhǔn)上市的個反義藥物，1998年已被美FDA批準(zhǔn)上市，用于二線治療AIDS所致的巨細(xì)胞病毒（CMV）視網(wǎng)膜炎。

二、臨床應(yīng)用

核酸是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，它不僅攜帶各種生物所*的遺傳信息，而且影響生物的蛋白質(zhì)合成和脂肪、糖類的代謝。核酸類藥物正是通過恢復(fù)正常代謝或干擾某些異常代謝而發(fā)揮作用的。核酸類藥物的臨床應(yīng)用主要表現(xiàn)為以下幾個方面。

1.修復(fù)作用

具有天然結(jié)構(gòu)的核酸類物質(zhì)，如、酸、腺苷酸、三磷酸腺苷酸、輔酶I、等，有助于改善機體的物質(zhì)代謝和能量平衡，修復(fù)受損傷的組織，使之恢復(fù)正常功能。這類藥物已廣泛用于放射病、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉等代謝障礙的治療。

2.抗病毒作用

天然核酸的類似物或衍生物有干擾病毒代謝的功能，因而在治療病毒引起的疾病如皰疹、艾滋病等方面有特殊的療效。1987年3月美FDA批準(zhǔn)使用的抗艾滋病藥物AZT（）是種被批準(zhǔn)用于臨床治療艾滋病的藥物，它是胸苷的衍生物；可抗10多種RNA和DNA病毒，它是、鳥苷的結(jié)構(gòu)改造物；阿糖腺苷抗DNA病毒，對腦膜炎、乙肝療效顯著，是由腺苷酸合成的。

3.抗腫瘤作用

天然核苷和核酸的類似物可以通過作用于DNA合成所必需的票呤、密啶核苷途徑，抑劑腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。如阿糖胞苷臨床用于急性白血病，緩解率從原來的20%提高到80%，特別對急性粒細(xì)胞白血病的療效較顯著；氟尿苷用于肝癌及頭頸部癌的治療；對胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌，毒性較低。

另外，S腺苷及其鹽類用于治療帕金森癥、失眠并具有消炎鎮(zhèn)痛的作用，用于抗豬風(fēng)等，