運動飲料 PET 瓶無菌灌裝生產(chǎn)線配置了相關(guān)的輔助系統(tǒng)及 單元，其主要功能和作用如下： 1.消毒液-Ⅰ調(diào)配系統(tǒng)： 在消毒液-Ⅰ調(diào)配系統(tǒng)中，消毒液母液經(jīng)定量后，泵入到消毒液調(diào)配罐，加入純凈水定量稀 釋、攪拌、濃度檢測和確認(rèn)后，經(jīng)過濾、加熱至工藝要求溫度后，成為包材殺菌、消毒液法 SIP 所使用之消毒工作液。 2.消毒液-Ⅱ制備系統(tǒng)： 用于包材終沖洗的無菌水， 在沖瓶使用后經(jīng)回收、 過濾并加熱殺菌， 冷卻到工藝要求溫度， 成為包材消毒用熱水； 3.灌裝系統(tǒng)輔助自動 CIP 系統(tǒng)： 負(fù)責(zé)完成對無菌物料制備 UHT 系統(tǒng)、無菌物料緩沖貯存罐和無菌充填機的 CIP 清洗操作的 清洗液的提供工作。 4.無菌型 COP/SOP 系統(tǒng)： 負(fù)責(zé)完成對五合一無菌充填機組的凈化隔離區(qū)和無菌隔離區(qū)的設(shè)備外表面的泡沫清洗和消 毒操作。

5.無菌壓縮空氣、無菌氮氣制備系統(tǒng)： 1） 無菌壓縮空氣的制備操作：符合 ISO 8573-1:2001（2,2,1）要求的壓縮空氣經(jīng)過 過濾器進行雙級除菌過濾后成為無菌壓縮空氣以供瓶蓋殺菌機吹蓋、 旋蓋機瓶蓋取樣、 無菌 緩沖罐 CIP 及灌裝區(qū)熏蒸使用。 2） 無菌壓縮氮氣的制備操作：符合 ISO 8573-1:2001（2,6,1）要求的壓縮氮氣經(jīng)過 過濾器進行雙級除菌過濾后成為無菌壓縮氮氣以供物料無菌緩沖罐生產(chǎn)恒壓調(diào)節(jié)使用。 3） 潔凈儀表壓縮空氣的制備操作：符合 ISO 8573-1:2001（2,2,1）要求的壓縮空氣經(jīng)過 過濾器除菌過濾后成為潔凈儀表壓縮空氣， COP 工作站、 以 無菌充填機組上相關(guān)儀表、 閥門使用。 4） 無菌壓縮空氣、氮氣除菌過濾器的殺菌操作：無菌壓縮空氣、氮氣除菌過濾器采用純 蒸汽發(fā)生器制備的食品級蒸汽進行純蒸汽法殺菌，通過控制溫度與時間以達到無菌要求。 5） 無菌壓縮空氣、氮氣管路的殺菌操作：無菌壓縮空氣管路采用的殺菌液進行化學(xué) 法殺菌，通過控制殺菌液溫度、濃度與循環(huán)時間以達到管路的無菌要求。無菌壓縮氮氣管路 采用純蒸汽發(fā)生器制備的食品級蒸汽進行純蒸汽法殺菌， 通過控制溫度與時間以達到無菌要 求。 6.灌裝系統(tǒng)輔助 SIP 系統(tǒng)： 負(fù)責(zé)制備和提供用于純蒸汽法 SIP 操作所使用的食品級純蒸汽。 7.無菌水制備的 UHT 殺菌系統(tǒng)： 1） 無菌水的制備操作：純凈水經(jīng)過的無菌型自動 UHT 殺菌機殺菌后，冷卻到 30℃成 為無菌水以供沖瓶、沖蓋和 SOP 終水沖洗使用。 2） 無菌水制備 UHT 系統(tǒng)內(nèi)部殺菌操作：采用過熱水進行內(nèi)部循環(huán)殺菌，通過控制過熱水 溫度與循環(huán)時間以達到無菌要求。 3） 無菌水出口管路的殺菌操作：無菌水出口管路采用的殺菌液進行化學(xué)法殺菌，通 過控制殺菌液溫度、濃度與循環(huán)時間以達到管路的無菌要求。 8.無菌物料制備的 UHT 殺菌系統(tǒng)： 1） 無菌物料的制備操作：物料經(jīng)過的無菌型自動 UHT 殺菌機殺菌后成為無菌物料， 無菌物料冷卻到常溫后送入無菌緩沖罐儲存待用。 2） 無菌物料制備 UHT 系統(tǒng)內(nèi)部殺菌操作：采用過熱水進行內(nèi)部循環(huán)殺菌，通過控制過熱 水溫度與循環(huán)時間以達到無菌要求。

3） 無菌物料制備 UHT 系統(tǒng)無菌物料出口管路、無菌物料緩沖貯罐和無菌充填機的殺菌操 作：采用食品級蒸汽進行純蒸汽法殺菌，通過控制各檢測點的溫度與時間以達到無菌要求。 4） 無菌物料制備 UHT 系統(tǒng)、無菌物料緩沖貯存罐和無菌充填機的清洗：由的自動 CIP 清洗系統(tǒng)負(fù)責(zé)完成 9.無菌物料緩沖貯存系統(tǒng)： 通過無菌物料制備 UHT 系統(tǒng)制備的無菌物料被暫存在無菌物料緩沖貯存罐中，并通過無菌 氮氣的加壓，以恒定的灌裝壓力送入到無菌充填機，確保灌裝精度。 10.五合一無菌充填機組凈化及無菌隔離系統(tǒng) 凈化及無菌隔離系統(tǒng)的目的在于在無菌充填生產(chǎn)中維持灌裝空間的無菌條件。 凈化和無菌隔 離器是一種配有完整通風(fēng)過濾器的獨立式封閉系統(tǒng)。 隔離器屏障是一個屏障， 一方面用 物理密封阻隔外部污染物的進入，另一方面通過保持內(nèi)部的正壓方法達到有效密封的目的， 所有進入隔離器的空氣通過高效微?？諝膺^濾器(HEPA)或 UPLA 過濾。在生產(chǎn)前采用消毒 液法 SOP 和熏蒸操作進行殺菌以達到無菌要求，在生產(chǎn)過程采用經(jīng)過 ULPA 過濾的百級凈 化風(fēng)來維持空間的正壓，防止外界空氣的進入，以維持無菌隔離空間的無菌狀態(tài)。無菌隔離 系統(tǒng)配備有完整的通道（無菌傳遞艙及維護手套）操作系統(tǒng)和無菌通風(fēng)系統(tǒng)，使它能夠達到 對操作員的防護，避免操作員暴露在化學(xué)藥劑之下，同時，可有效保護軸承等碳鋼零件免受 消毒液的腐蝕。 11.灌裝區(qū)噴霧熏蒸系統(tǒng)： 通過消毒液對無菌隔離區(qū)空間的噴霧熏蒸操作，以達到快速建立無菌隔離無菌環(huán)境的目的。 12.液槽密封系統(tǒng)： 液槽密封系統(tǒng)的作用是防止凈化及無菌隔離區(qū)中的消毒液氣體通過無菌充填機組的上、 下旋 轉(zhuǎn)密封泄漏到工作操作區(qū)中；同時，可防止外界的含菌空氣通過上、下旋轉(zhuǎn)支撐侵入到灌裝 機空氣凈化及無菌隔離區(qū)；在生產(chǎn)時，消毒液母液經(jīng)定量后，泵入到液封水調(diào)配罐，加入純 凈水定量稀釋、循環(huán)攪拌、及濃度檢測確認(rèn)后，成為液槽密封用消毒工作液，泵入到液封槽 中使用。 13.廢氣處理系統(tǒng)： 由無菌隔離系統(tǒng)排出的含有消毒液的廢氣被送入到廢氣處理系統(tǒng)， 經(jīng)堿液吸附后， 使得廢氣 到達排放標(biāo)準(zhǔn)。 14.灌裝間萬級空氣凈化系統(tǒng)： 空氣經(jīng)過初效、中效和高效過濾器過濾后送入灌裝間，使得灌裝間達到 10,000 級（靜態(tài)）

凈化標(biāo)準(zhǔn)。為空瓶輸送和人員操作提供潔凈的工作環(huán)境。 15.無菌型液態(tài)氮加注系統(tǒng)： PET 瓶在充填入無菌物料后，在封蓋之前，通過無菌型液氮加注系統(tǒng)，在 PET 瓶中注入液 態(tài)氮，可使 PET 瓶的手感變硬，因此使用更薄的 PET 瓶，同時，可使灌裝后的飲料受到氮 氣的保護，使之不容易變質(zhì)，延長保質(zhì)期。 16.空瓶潔凈輸送系統(tǒng)： 空瓶潔凈輸送系統(tǒng)的風(fēng)機配有初、中級空氣過濾器及 HEPA，利用百級高壓風(fēng)將吹瓶機在線 吹制的空瓶輸送到五合一無菌充填系統(tǒng)，減少空瓶輸送過程中的污染幾率。 17.空蓋消毒系統(tǒng)： 達到使用技術(shù)要求的瓶蓋通過瓶蓋提升機被送入理蓋器， 理蓋排列好后進入空蓋殺菌機， 分 別用消毒液-Ⅰ和消毒液-Ⅱ?qū)ζ可w內(nèi)、外壁進行噴沖殺菌，然后用無菌水沖洗、無菌氣吹干 后，通過封閉的無菌蓋輸送導(dǎo)軌送進旋蓋機供封蓋使用。 18.消毒液噴沖-消毒液噴沖-無菌水沖洗-無菌充填-封蓋五合一無菌充填機組： 瓶子由吹瓶機通過潔凈風(fēng)送道輸送進入單流體殺菌液沖洗機組進行空瓶殺菌， 然后進入電子 式無菌水沖洗機組進行空瓶沖洗，再進入無菌充填、封蓋機組，灌裝無菌物料，經(jīng)液氮注入 后經(jīng)進口衛(wèi)生型封蓋機旋蓋，然后通過傳送鏈送出機外，經(jīng)瓶身沖洗后進入后包裝系統(tǒng)。 1） PET 空瓶的殺菌：PET 空瓶采用消毒液-Ⅰ和消毒液-Ⅰ分別對空瓶內(nèi)壁進行連續(xù)噴沖， 并保持足夠的噴沖殺菌時間（≥ 10 秒） ，使空瓶內(nèi)部得以充分殺菌，在向瓶內(nèi)噴沖殺菌液的 同時，用殺菌液對瓶身、瓶底進行噴淋。 2） PET 空瓶的清洗：經(jīng)過殺菌液殺菌后的 PET 空瓶利用無菌水，采用間隔式噴沖清洗方 式，使空瓶內(nèi)部得以充分清洗，并確?？掌恐械南疽簹埩袅勘豢刂圃谝蠓秶鷥?nèi)。 3） 產(chǎn)品的灌裝、封蓋：存放在無菌緩沖罐中的物料，通過無菌氮氣的背壓，以恒定的灌 裝壓力送入到無菌充填機。無菌物料經(jīng)過預(yù)先 CIP 和 SIP 的灌裝系統(tǒng)被充填至殺菌、清洗 后的 PET 瓶中，再經(jīng)液氮注入，經(jīng)衛(wèi)生型封蓋機對殺菌、清洗后瓶蓋進行封蓋成為半成品。 19.實瓶包裝系統(tǒng)： 灌注封蓋后的半成品經(jīng)過瓶身沖洗和吹干后，經(jīng)過液位檢測、內(nèi)壓檢測、封蓋檢測、套標(biāo)、 縮標(biāo)、裝箱后成為成品。 20.灌裝生產(chǎn)線中央自動控制及生產(chǎn)線工藝參數(shù)監(jiān)錄系統(tǒng)： 整條生產(chǎn)線由 PLC 以及工業(yè)總線系統(tǒng)實現(xiàn)集中控制，通過中央自動控制系統(tǒng)，可協(xié)調(diào)各單

機的運行工況，實現(xiàn)遠(yuǎn)程操作、信息傳遞和交換，完成整條生產(chǎn)線的無菌啟動程序，減少人 為因素所做成的無菌啟動失敗的幾率。在生產(chǎn)過程中，可監(jiān)控各單元系統(tǒng)的運行狀態(tài)，協(xié)調(diào) 整個生產(chǎn)線的運行，實時記錄各個單機的運行參數(shù)和工況，并可以隨時調(diào)閱查詢，便于無菌 生產(chǎn)線的 HACCP 質(zhì)量管理。 二、運動飲料 PET 瓶無菌灌裝生產(chǎn)線工藝性能驗證 PET 瓶無菌灌裝生產(chǎn)線與無菌制藥生產(chǎn)線相似，需要進行性能驗證和周期性重新驗證。 在新產(chǎn)品投產(chǎn)、新的灌裝線啟用之前、工藝和設(shè)備有較大改變、停產(chǎn)過一年重新啟用時， 需要進行性能驗證；當(dāng)產(chǎn)品的包裝容器的構(gòu)型改變時、生產(chǎn)線運行達到 6 個月時、或 停用間隔過 6 個月時需要進行周期性重新驗證。 性能驗證規(guī)定的運行次數(shù)和介質(zhì)灌裝單元總數(shù)要比周期性重新驗證規(guī)定得多， 因此 性能驗證對生產(chǎn)過程無菌保證的評價能力要優(yōu)于周期性重新驗證，但用時多，費用高。 性能驗證所規(guī)定的鑒定模式， 是當(dāng)對生產(chǎn)系統(tǒng)缺乏了解的情況下所使用的一種驗證模式， 當(dāng) 對灌裝線進行性能驗證時，結(jié)果沒有出來之前，不能進行產(chǎn)品生產(chǎn)，而周期性重新驗證 所規(guī)定的鑒定模式則是在系統(tǒng)已經(jīng)通過了性能驗證模式的基礎(chǔ)上對其進行重新確認(rèn)的 驗證模式，因此，而當(dāng)對灌裝線進行周期性重新驗證時，結(jié)果沒有出來之前，可以先開始產(chǎn) 品生產(chǎn)，但在獲得可接受的驗證數(shù)據(jù)之前產(chǎn)品是不能放行的。 在 PET 瓶無菌灌裝生產(chǎn)線中，消毒效果的微生物驗證方法采用微生物挑戰(zhàn)試驗，即將已知 濃度的特定指示菌種接種到試驗對象上， 利用接種后的試驗對象進行消毒試驗， 檢測消毒后 試驗對象中的殘存微生物數(shù)量，通過對比來驗證消毒效果。 在微生物挑戰(zhàn)試驗中，指示菌種主要有嗜熱嗜酸細(xì)菌（Thermophilic Acidophilic Bacteria） 、 純黃絲衣菌（Byssochlamys fulva） 、黑曲霉（Aspergillus niger） 、枯草芽孢桿菌 ATCC9372 （Bacillus subtilis ATCC9372）和酸土環(huán)脂芽孢桿菌（Alicyclobacillus acidoterrestris） 。在 運動飲料 PET 瓶無菌灌裝生產(chǎn)線的工藝設(shè)計中，對包材的殺菌方法采用濕法殺菌技術(shù)，同 時， 考慮到運動飲料的特性， 故在本項目的生產(chǎn)線驗證測試中選取枯草芽孢桿菌 ATCC9372 和黑曲霉作為指示菌種。 在運動飲料 PET 瓶無菌灌裝生產(chǎn)線安裝、調(diào)試工作結(jié)束后，對生產(chǎn)線的機械性能和灌 裝精度進行驗收，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)《藥品生產(chǎn)驗證指南 2003》 《消毒技術(shù)規(guī)范》 、 、ISO 13408-1:1998 《 Aseptic processing of health care products -- Part 1: General requirements》等標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范中所規(guī)定的方法，對運動飲料 PET 瓶無菌灌裝生產(chǎn)線進行 性能驗證，工藝及無菌驗證試驗項目見表-2。 表2
驗證試驗 驗證目的及其驗證系統(tǒng)單元 在實驗室條件下，模擬生產(chǎn)情況下消毒液的使用條件（濃度、溫度），通過化學(xué)檢 消毒液的穩(wěn)定性試驗 測法和微生物檢測法，驗證篩選的消毒液穩(wěn)定性是否滿足生產(chǎn)使用要求，或?qū)┴?商所提供的消毒液所能達到的穩(wěn)定性指標(biāo)進行實驗室驗證。 消毒液殺菌強度的試 在實驗室條件下，通過微生物挑戰(zhàn)試驗，鑒定消毒劑對細(xì)菌芽孢的殺滅作用，并確 驗 定出生產(chǎn)情況下對包材殺菌時消毒所需使用劑量、溫度和時間；或?qū)┴浬趟峁?/span>

的消毒液的使用條件和殺菌效果進行實驗室驗證。 工藝溫度檢測系統(tǒng)的 對運動飲料 PET 瓶無菌灌裝生產(chǎn)線中各系統(tǒng)單元所使用的用于工藝控制的溫度檢測 驗證 UHT 殺菌保溫時間的驗 證 儀表的精確度進行檢測和校正。 對無菌水制備 UHT 系統(tǒng)及無菌物料制備 UHT 系統(tǒng)的殺菌保溫時間進行驗證確認(rèn)。

消毒液對包材 （內(nèi)、 外）利用微生物挑戰(zhàn)試驗，驗證在設(shè)備的實際運行工況下，消毒液對包材的殺菌效果是 殺菌強度的驗證 否能達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。

壓縮氣體除菌過濾器 通過對每支除菌過濾器的非破壞性完整性檢測， 對壓縮氣體除菌濾芯的完整性進行 的驗證 驗證和確認(rèn)。 利用微生物挑戰(zhàn)試驗， 驗證所確定的蒸氣法 SIP 工藝條件及設(shè)備的實際工況是否能 蒸汽法 SIP 工藝條件及 達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。本驗證適用于如下單元的 SIP 操作： 效果的驗證 ① 無菌壓縮空氣/氮氣制備系統(tǒng)的純蒸氣法 SIP 操作； ② 無菌物料緩沖貯存罐、無菌充填系統(tǒng)物料通道的純蒸氣法 SIP 操作； 利用微生物挑戰(zhàn)試驗， 驗證所確定的過熱水法 SIP 的工藝條件及設(shè)備的實際工況是 過熱水法 SIP 工藝條件 否能達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。本驗證適用于如下單元的 SIP 操作： 及效果的驗證 ①無菌水制備 UHT 系統(tǒng)的過熱水法 SIP 操作； ②無菌物料制備 UHT 系統(tǒng)的過熱水法 SIP 操作； 利用微生物挑戰(zhàn)試驗， 驗證所確定的消毒液法 SIP 的工藝條件及設(shè)備的實際工況是 消毒液法 SIP 工藝條件 否能達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。本驗證適用于如下單元的 SIP 操作： 及效果的驗證 ①無菌水制備 UHT 系統(tǒng)出口管路的消毒液法 SIP 操作； ②無菌壓縮空氣出口管路的消毒液法 SIP 操作； 利用微生物挑戰(zhàn)試驗， 驗證所確定的 UHT 生產(chǎn)的殺菌工藝條件及設(shè)備的實際工況是 UHT 殺菌工藝條件及效 否能達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。本驗證適用于如下單元的殺菌操作： 果的驗證 ①無菌水制備 UHT 系統(tǒng)無菌水制備操作； ② 無菌物料制備 UHT 系統(tǒng)無菌物料制備操作； 利用涂抹法和溶劑殘留法， 驗證所確定的 CIP 的工藝條件及設(shè)備的實際工況是否能 CIP 工藝條件及清洗效 達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。本驗證適用于如下單元的 CIP 操作： 果的驗證 ①無菌物料制備 UHT 系統(tǒng) CIP 操作； ②無菌物料緩沖貯存罐、無菌充填機物料通道 CIP 操作； 利用涂抹法和溶劑殘留法， 驗證所確定的 COP 的工藝條件及設(shè)備的實際工況是否能 COP 工藝條件及清洗效 達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。本驗證適用于如下單元的 COP 操作： 果的驗證 ①凈化隔離區(qū)的 COP 操作； ②無菌隔離區(qū)的 COP 操作； SOP 工藝條件及殺菌效 利用微生物挑戰(zhàn)試驗， 驗證所確定的 SOP 的工藝條件及設(shè)備的實際工況是否能達到 果的驗證 設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。本驗證適用于無菌隔離區(qū)的 SOP 操作。

ULPA 過濾器及其安裝 利用 PAO 法，對高效過濾器進行檢漏測定，通過測出允許的泄漏量，發(fā)現(xiàn)高效過濾 的驗證 器及其安裝的缺陷，以便采取補救措施。

臭氧熏蒸工藝條件及 利用微生物挑戰(zhàn)試驗， 驗證所確定的臭氧熏蒸的工藝條件及設(shè)備的實際工況是否能 效果的驗證 達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。

消毒劑噴霧熏蒸的工 利用微生物挑戰(zhàn)試驗， 驗證所確定的消毒劑噴霧熏蒸的工藝條件及設(shè)備的實際工況

藝條件及效果的驗證 是否能達到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。 凈化及無菌隔離區(qū)系統(tǒng)在無菌啟動后， 測試和驗證設(shè)備的實際工況是否能達到設(shè)計 標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)生產(chǎn)的要求。主要檢測內(nèi)容包括： 凈化及無菌隔離區(qū)生 ① 懸浮粒子的測定； 物潔凈度的測試 ② 浮游菌的測試； ③ 沉降菌的測試； ④ 無菌隔離區(qū)設(shè)備表面的微生物試抹檢測。 培養(yǎng)基灌注的驗證 經(jīng)過無菌啟動后，通過（Linden Grain Medium）培養(yǎng)基的灌注試驗來測試整條生 產(chǎn)線的實際工況是否能達到無菌生產(chǎn)的要求。

瓶、蓋容器密封系統(tǒng)完 通過物理性測試和微生物挑戰(zhàn)試驗，來確認(rèn)瓶、蓋尺寸選擇的匹配性和旋蓋扭矩確 好性試驗 定的合理性。

通過近半年的現(xiàn)場調(diào)試及驗證工作， 本項目的四條 20000 瓶/小時的運動飲料 PET 瓶無菌灌 裝生產(chǎn)線已經(jīng)全部通過生產(chǎn)線的機械運行性能驗收、灌裝精度驗收和相關(guān)的工藝及無菌驗 證，現(xiàn)已交付給客戶，由其進行產(chǎn)品的限定生產(chǎn)試驗（產(chǎn)品抽檢率 100％）、檢驗生產(chǎn)試驗 （產(chǎn)品抽檢率 50％）、批量試生產(chǎn)試驗（產(chǎn)品抽檢率 10％）和連續(xù)生產(chǎn)試驗（產(chǎn)品抽檢率 1％），并將在其后進行產(chǎn)品的無菌化生產(chǎn)。